近日，大湾区大学理学院杨昌江课题组与南方科技大学化学系刘心元教授、余沛源助理教授合作，在铜催化的自由基不对称碳-氧键交叉偶联反应研究领域取得重要进展。相关研究成果以“Copper-catalysed enantioconvergent O-alkylation of alcohols with racemic α-tertiary haloamides to access enantioenriched hindered dialkyl ethers”为题，发表于化学顶级期刊《自然•催化》（Nature Catalysis, IF = 44.6）。课题组特任研究员张甲勇博士为论文第一作者，杨昌江助理教授在本研究中做了重要贡献，大湾区大学理学院、东莞市大湾区高等研究院以及广东省动力系统与神经系统交叉研究重点实验室为合作完成单位。

研究背景

手性双烷基醚结构砌块是许多重要的天然产物与生物活性分子的核心骨架单元，其催化不对称合成技术长期受到学术界和工业界的广泛关注。在相关研究领域，过渡金属催化卤代烃与烷基醇的不对称碳-氧键交叉偶联反应，为快速构建该类结构单元提供了直接高效的合成途径。然而，针对大位阻手性双烷基醚化合物的不对称合成，现有方法仍存在以下的技术瓶颈：（1）反应活性低：三级烷基卤代烃与大位阻烷基醇的取代基空间位阻效应显著，两类反应底物之间难以直接发生偶联反应。（2）对映选择性控制难：三级烷基卤代烃分子中不同取代基的立体化学环境差异小，难以实现对映选择性的精准调控。（3）化学选择性低：大位阻烷基醇的亲核性较弱，反应过程中易发生非手性竞争反应。

研究内容

在本研究中，合作团队开发了新型的铜/手性多齿阴离子配体催化体系，实现了铜催化的大位阻三级烷基卤代酰胺与烷基醇的自由基不对称碳-氧键交叉偶联反应。机理研究表明，反应成功的关键在于，新设计的手性金属铜催化剂与大位阻的卤代酰胺经历单电子转移过程，生成配位饱和的环状手性三价铜中间体。该中间体不仅能有效地抑制β-H消除等竞争反应，并且可以通过独特的立体化学构型，引导烷基醇以“球外亲核进攻”的反应机制与其形成新的碳-氧化学键，克服了大位阻烷基醇反应活性低的限制。此外，在手性配体设计方面，研究团队在远离金属配位中心的位置引入大基团边臂支链，可以提供刚性的立体化学环境，解决了大位阻反应底物的对映选择性控制难题。该研究成果的显著优势在于反应底物范围非常广泛（大于100个实例），不仅适用于不同取代的三级烷基卤代酰胺，以及各种官能团化的伯、仲、叔醇等烷基醇，而且可以直接利用甲醇、乙醇等大宗化工醇类原料，还能实现含有醇羟基的大位阻生物活性分子与药物分子的精准修饰，为大位阻手性双烷基醚化合物提供了高效普适性的合成工具。

研究背景与本论文工作

论文链接  https://doi.org/10.1038/s41929-025-01402-w